Manuela Martelli debutó como actriz en la cinta B-HAPPY y con 18 años obtuvo el premio a la Mejor Actriz en el Festival de Cine de La Habana. Desde entonces ha participado en quince largometrajes producidos en Chile, Argentina, Bolivia, Italia, Alemania y España y series de televisión producidas en Chile y Estados Unidos.

Con la película MACHUCA -estrenada en el Festival de Cannes-, obtuvo el Premio Altazor a las Artes Nacionales de Chile a la mejor actriz y con EL FUTURO -estrenada en Sundance-, el premio a la mejor actriz del Festival de Huelva.

En el 2010 obtiene una beca Fulbright para realizar un Master en Dirección en Temple University, EEUU. Ahí filma el cortometraje APNEA estrenado de en FicValdivia, y presentado en Rencontres de Toulouse y BAFICI. En el 2014 fue seleccionada por la Factory, un programa del Festival de Cannes para filmar un cortometraje en co-dirección con Amirah Tajdin. El film titulado MAREA se estrenó en La Quincena de los Realizadores de Cannes 2015 y fue seleccionado por el Festival de Cine de Nueva York y Sundance, entre otros.

Actualmente se encuentra preparando su primer largometraje 1976, producido por WOOD PRODUCCIONES y CINESTACIÓN. El proyecto obtuvo CORFO Desarrollo y FFA para desarrollo y Co-Producción, y su rodaje está estimado para fines del 2019.

En el 2017 Manuela ganó un fondo CORFO para el desarrollo de EL DESHIELO, una nueva película producida por WOOD PRODUCCIONES. Además junto a Dominga Sotomayor, es creadora de ALMA, una serie de televisión que se encuentra en etapa de desarrollo.